Margaret O'Brien nació el 15 de enero de 1937 en la ciudad de San Diego, California, (Estados Unidos).

Su padre Lawrence O'Brien, fue un artista de circo que murió antes de que ella naciera. Su madre Gladys Flores, era una conocida bailarina de flamenco. Tiene orígenes irlandeses y españoles.

Hizo su primera aparición en el cine en Babes on Broadway (1941) a la edad de cuatro años, pero fue al año siguiente cuando consiguió su primer papel importante en Journey for Margaret (1942) dirigida por W. S. Van Dyke, y por la que obtuvo muy buenas críticas. Cambió de nombre tras el éxito de este film en el que interpretó a una huérfana bajo el bombardeo de Londres.


Según fue pasando el tiempo le van ofreciendo papeles principales y se muestra capaz de una actuación dramática raramente alcanzada por alguien de su edad en Cita en St. Louis (Vincente Minnelli, 1944), donde su alegría bailando con Judy Garland, brilla con la misma intensidad que su crisis de llanto ante el muñeco de nieve o su sentido de lo maravilloso en las escenas de Halloween.

Pocas películas la llevarán a tales experiencias, como The Unfinished Dance (H. Koster, 1947).

Según se fue haciendo adolescente, su carrera fue declinando, pero vuelve a la pantalla en 1960 con El pistolero de Cheyenne (George Cukor) donde interpreta, con picardía a una actriz ingenua pero algo madura, a quien su autoritaria madre confina a papeles de jovencita.

Ganó un Óscar a la mejor actriz infantil con la película de Vincente Minnelli Meet me in St. Louis (1944).


Casada con Harold Robert Allen, Jr. de 1959 a 1968, y con Roy Thorsen desde 1974. De este matrimonio nació su única hija, Mara Tolene Thorsen, en 1977.
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